La zona su cui era destinata a sorgere Alfonsine veniva indicata nei documenti come "valli e terre palustri situate nel Ravignano a destra del Po di Primarto, dirimpetto alle Case Selvatiche, Filo e a Longastrino". E' con la donazione fatta da Borso d'Este a Teofilo Calcagnini la notte di Natale del 1464 che il territorio assume una sua fisionomia e comincia il suo percorso storico. Risolte nel 1468 alcune contestazioni di proprietà, prima Teofilo stesso poi il figlio Alfonso procedettero, sfruttando le torbide del Senio e del Santerno, alla bonifica di parte del territorio. Questo primo intervento, costato ai Calcagnini diecimila scudi, permise la nascita di un nucleo abitativo originario che, idealmente raccolto intorno alla chiesa di Nostra Signora innalzata nel 1502, prese il nome Alfonsine dal suo feudatario. Per rendere stabile la bonifica era però necessario procedere all'inalveamento dei fiumi Santerno, Senio, Po di Primaro e Lamone.
Essendo la nostra una zona con funzione di cerniera fra il territorio ravennate e quello estense, persistenti furono le diatribe per la definizione dei confini, diatribe che conobbero momenti drammatici. Ad esse si aggiunsero le liti con gli altri grandi proprietari quali i Canonici Lateranensi di S.Maria in Porto e i Rasponi di Ravenna. A dirimere tali conflitti intervenne, il 3 dicembre 1519, Leone X che, con un suo Breve, istituì il Territorio Leonino a favore dei Calcagnini, comprendente gran parte dei terreni bonificati da quei signori. La nobile famiglia ferrarese acquisiva in questo modo un duplice status di feudatari della Chiesa e degli Este. Quando, nel 1598, Clemente VIII riconquistò Ferrara allo Stato della Chiesa, i signori di Fusignano e Alfonsine ottennero la riconferma dei loro privilegi. Gli statuti di Fusignano del 1514, estesi anche al Leonino, fissarono i rapporti giuridici ed economici all'interno del feudo. Nel secolo XVIII, mentre proseguiva instancabilmente l'opera di bonifica, si conobbe un fenomeno di espansione demografica.
Dichiarata la decadenza dei feudi nel 1796, dopo varie scorporazioni del territorio, Alfonsine divenne Comune nel 1814. L'impianto urbanistico del paese, destinato a rimanere incerto fino alla seconda metà dell'Ottocento, ebbe due punti di rferimento: la via Reale e il Municipio sul cui sito si dibatté a lungo. Alla fine ebbe il sopravvento l'idea di individuare il centro alla destra del Senio e di collocare attrono ad essa i principali edifici pubblici, nel contesto di una piazza ampia destinata agli scambi commerciali ed agli altri incontri comunitari. Corso Garibaldi funse allora da collegamento con la strada per Ravenna. Quando nel 1889, fu portata a termine la linea ferroviaria Ferrara Rimini, la stazione del paese fu posta al contrario, alla sinistra del Senio dove, peraltro, verrà costruito il nuovo centro nel secondo dopoguerra. Attivamente partecipe alle campagne risorgimentali e garibaldine, Alfonsine conobbe anche quei fenomeni di disagio sociale, comuni a gran parte della Romagna, che in sede penale furono definite "bande di malfattori".
